Tamiflu® (Tamiflu®)

Beschrijving vanaf 02/11/2015

  • Latijnse naam: Tamiflu
  • ATC-code: J05AH02
  • Actief bestanddeel: Oseltamivir (Oseltamyvir)
  • Fabrikant: GmbH, Catalent Duitsland Schorndorf (Duitsland), Ltd. F.Hoffmann-La Roche (Zwitserland)

structuur

Eén capsule Tamiflu bevat 30, 45 of 75 mg van de werkzame stof oseltamivir (oseltamivirfosfaat) + zetmeel, croscarmellose-natrium, natriumstearylfumaraat, gelatine, titaniumdioxide, zwarte ijzeroxidekleurstoffen, rood en geel, Pvidone K30, talk.

Eén injectieflacon van het geneesmiddel bevat 30 mg werkzame stof oseltamivirfosfaat + titaniumdioxide, xanthaangom, natriumsaccharine, sorbitol, mononatriumcitraat, permasil Tutti-Frutti. Na bereiding van de suspensie is het gehalte aan oseltamivir 12 mg per milliliter.

Formulier vrijgeven

Het medicijn komt vrij in de vorm van gelatinecapsules in blisters van 10 capsules, in een blisterverpakking in een kartonnen bundel. De capsules zijn stevig, ondoorzichtig. De capsule heeft een grijs omhulsel met het opschrift "ROCHE" en een lichtgele dop met het opschrift "30 mg", "45 mg" of "75 mg". De inscripties zijn gemaakt in lichtblauwe inkt. In elk van de tabletten bevindt zich een wit en lichtgeel fijn poeder.

Middelen in de vorm van poeder voor de bereiding van suspensies geproduceerd in lichtbeschermende flessen met een capaciteit van 30 gram. De set wordt geleverd met een plastic adapter en een doseerspuit met maatbeker. De set is in kartonnen verpakkingen met een scheidingswand. Het poeder zelf is wit of lichtgeel, heeft een specifieke aangename fruitige geur en smaak. Poeder groot, gegranuleerd. Na menging met water wordt een opake suspensie met een witte of gele kleur gevormd.

Farmacologische werking

Farmacodynamiek en farmacokinetiek

Oseltamivir is een prodrug. Een van zijn actieve metabolieten, oseltamivir carboxylaat, is een selectieve remmer van influenza A en B neuraminidase Het is een enzym dat de afgifte van virussen uit geïnfecteerde cellen activeert, verantwoordelijk is voor de reproductie en verspreiding van schadelijke stoffen door het hele lichaam, met name in het epitheel van de luchtwegen.

Er zijn processen om de replicatie van virussen te onderdrukken en hun pathogeniteit te verminderen. De activiteit van uitscheiding en distributie van middelen uit het lichaam van de drager van de ziekte neemt eveneens af.

Het medicijn vergemakkelijkt het verloop van de ziekte, verkort de tijd van de ziekte, vermindert de waarschijnlijkheid van complicaties zoals bronchitis, sinusitis, otitis of pneumonie. Volgens klinische studies bij kinderen tot 12 jaar is er een afname in de duur van de ziekte met 2 dagen.

Bij profylactisch gebruik bij patiënten die in contact komen met geïnfecteerde patiënten, hebben familieleden van een patiënt minder kans op griep met 92%.

Het is opmerkelijk dat het hulpmiddel geen invloed heeft op de intensiteit van de strijd van het lichaam tegen de ziekte, antilichamen worden normaal geproduceerd. Er waren geen klinisch significante gevallen van resistentie tegen geneesmiddelen.

Oseltamivir-fosfaat wordt snel en bijna volledig geabsorbeerd in het maagdarmkanaal, waar het wordt omgezet in een actieve metaboliet door de werking van intestinale en hepatische esterasen. Detectie van de actieve metaboliet in het bloedplasma wordt mogelijk binnen een half uur na toediening. De metaboliet bereikt zijn maximale concentratie binnen 2-3 uur. Plasmametaboliet is 20 keer meer dan dat van oseltamivir.

Farmacokinetische indicatoren betekenen dat ze niet afhankelijk zijn van voedselinname.

De werkzame stof kan worden gevonden in het slijmvlies van de neus en bronchiën, in de longen, luchtpijp en middenoor.

De mate van binding van de metaboliet aan eiwitten in het bloedplasma is tot 3%, terwijl de prodrug bijna de helft van de eiwitten bindt, maar geen invloed heeft op farmacodynamische parameters.

Het medicijn wordt verwijderd (en zijn actieve metaboliet) door de nieren en met uitwerpselen (in geringe mate). De halfwaardetijd is ongeveer vijf tot tien uur.

Personen die aan een ernstige nieraandoening lijden, kunnen problemen hebben om het medicijn uit het lichaam te verwijderen. De AUC is omgekeerd evenredig aan de mate van orgaanbeschadiging. Bij hepatische pathologie werden dergelijke patronen niet waargenomen.

Bij oudere patiënten is aanpassing van de dosering van het geneesmiddel niet vereist.

Bij kinderen onder de 12 jaar wordt het metabolisme van het medicijn versneld, het medicijn wordt bijna 2 maal sneller uitgescheiden uit het lichaam. In dit verband, de vereiste correctie van de dagelijkse dosering.

Indicaties voor gebruik

Het medicijn wordt voorgeschreven voor de preventie en behandeling van griep

Voor de behandeling van griep kan het medicijn door personen vanaf één jaar worden gebruikt. In het geval van een pandemie van de griep, is het mogelijk om het medicijn te gebruiken bij kinderen van 6-12 maanden.

Het medicijn vertoonde de grootste werkzaamheid in het geval van toediening binnen twee dagen na infectie en de eerste symptomen.

Tamiflu kan ook worden gebruikt als een profylactisch middel na contact met besmette personen bij epidemieën en pandemieën bij personen ouder dan één jaar.

Opgemerkt moet worden dat het innemen van het medicijn de vaccinatie tegen het influenzavirus niet vervangt. Voordat u het hulpmiddel gebruikt, vooral bij kinderen van 6 tot 12 maanden, dient u uw arts te raadplegen.

Contra

  • als u allergisch bent voor een van de componenten;
  • kinderen jonger dan 6 maanden;
  • met chronisch nierfalen, met Cl-creatinine minder dan 10 ml per minuut.

Voorzichtigheid is geboden bij zwangerschap en lacterende vrouwen, kinderen van 6 tot 12 maanden.

Bijwerkingen

Bij het innemen van het geneesmiddel manifesteerde zich het vaakst: misselijkheid, braken en hoofdpijn, vooral in het beginstadium.

Er werden volwassen groepen patiënten en adolescenten waargenomen:

Kinderen kunnen de volgende bijwerkingen ervaren:

In de postregistratieperiode werden gevallen van de volgende bijwerkingen vastgesteld (zelden gemanifesteerd, er is niet vastgesteld of ze geassocieerd zijn met het nemen van het geneesmiddel):

Tamiflu-instructies voor gebruik (methode en dosering)

Het medicijn kan worden ingenomen tijdens de maaltijd of ongeacht de maaltijd. Bij sommige patiënten wordt het medicijn beter opgenomen als u het met voedsel drinkt.

De standaard dosering van 75 mg per dag kan worden verdeeld in twee delen, één capsule 30 mg en één 45 mg.

Het is beter om de behandeling te starten in de eerste dagen van de ziekte, onmiddellijk nadat de eerste symptomen verschijnen.

Gebruiksaanwijzing Tamiflu-capsules voor de behandeling van influenza

Volwassenen en kinderen vanaf 13 jaar nemen 75 mg 2 maal per dag. De loop van de behandeling is 5 dagen.

Tamiflu voor kinderen van 1 tot 12 jaar wordt aanbevolen om te benoemen in de hoeveelheid van 60 tot 150 mg per dag, verdeeld in 2 doses. De loop van de behandeling is 5 dagen.

Dosering is sterk afhankelijk van het gewicht van het kind:

  • met een gewicht tot 15 kg - 60 mg per dag;
  • met een gewicht van 15 tot 23 kg - 90 mg;
  • kinderen met een gewicht van 23 tot 40 - 120 mg per dag;
  • met een gewicht van meer dan 40 mg - 150 mg.

Voor kinderen van zes maanden tot een jaar wordt 3 mg per kg lichaamsgewicht voorgeschreven, 2 keer per dag. Het verloop van de behandeling is hetzelfde als voor andere leeftijdscategorieën.

Instructies voor capsules ter preventie

Het wordt aanbevolen om het geneesmiddel als profylactisch middel binnen 2 dagen na contact met de patiënt in te nemen.

Neem als regel één capsule 75 mg 1 keer per dag gedurende 10 dagen.

Tijdens een epidemie kunt u 75 mg, 1 keer per dag gedurende 1,5 maand drinken.

Tamiflu voor kinderen jonger dan 12 jaar wordt voorgeschreven als een profylaxe, afhankelijk van het gewicht:

  • tot 15 kg - 30 mg per dag;
  • van 15 tot 23 kg - 45 mg per dag;
  • van 23 tot 40 kg - 60 mg;
  • meer dan 40 mg - 75 mg per dag.

De duur van het ontvangen van fondsen is 10 dagen.

Als de patiënt moeite heeft met het inslikken van de capsule, of het lijkt ongeschikt voor consumptie, kan de inhoud van de tablet in een theelepel worden gegoten. Voeg vervolgens chocoladesiroop, suiker, honing, gecondenseerde melk of ander product aan de container toe, die de onaangename smaak van het poeder kan verbergen. Het bereide product moet onmiddellijk na het mengen worden geconsumeerd.

Instructies voor het bereiden van suspensies

  • Roer de inhoud van de injectieflacon voorzichtig om het poeder gelijkmatig over de bodem te verdelen.
  • Giet vervolgens 52 ml water in een maatbeker (tot het juiste merkteken).
  • Voeg een afgemeten hoeveelheid water toe aan de injectieflacon, sluit deze en schud gedurende ten minste 15 seconden goed.
  • Verwijder de dop van de fles en plaats de adapter in de nek.
  • Sluit de fles goed. Zorg ervoor dat de adapter correct is geplaatst.

Op het etiket moet u de uiterste gebruiksdatum van het bereide medicijn specificeren. Voordat de suspensie wordt ingenomen, moet de injectieflacon goed worden geschud. Meet de benodigde hoeveelheid medicatie met behulp van een maatspuit.

Voor patiënten met nierschade met Cl creatinine 10-30 ml per minuut, wordt de dosering verlaagd naar 75 mg eenmaal daags. De maximale opnameduur - 5 dagen. Bij profylactische toediening wordt de dosering verlaagd tot 75 mg om de andere dag, of 30 mg suspensie elke dag.

De veiligheid van het gebruik van het geneesmiddel bij kinderen jonger dan 6 maanden en degenen die lijden aan een leverziekte is niet vastgesteld.

Als u een capsule van 75 mg heeft en u moet de patiënt een kleinere hoeveelheid oseltamivir geven:

  • Giet de inhoud van een capsule in een kleine droge container.
  • Meet af met een spuit met maatverdeling 5 ml water en voeg het toe aan het poeder. Meng goed.
  • Als dosis nodig is: 30 mg moet worden afgenomen 2 ml van het mengsel, indien 45 - 3 ml, indien 60 - 4 ml.
  • Injecteer de inhoud van de spuit in een andere container.
  • Meng de inhoud van de tweede container met zoetstof (suiker, honing, sap, yoghurt), meng en geef aan de patiënt.
  • Als het niet mogelijk was om alle inhoud van de tweede container tegelijkertijd in te nemen, kunt u water toevoegen en de patiënt wat water geven.

overdosis

Gevallen van overdosering zijn niet gemeld.

Misselijkheid, duizeligheid en braken kunnen voorkomen. In geval van overdosering is het noodzakelijk om te stoppen met het nemen van de fondsen en symptomatische behandeling te geven

Bij inname tot een gram van het medicijn werd alleen misselijkheid en braken waargenomen.

wisselwerking

Geneesmiddelinteractie komt in de regel niet voor.

Wanneer het medicijn wordt gecombineerd met probenecide (of andere middelen die de tubulaire secretie blokkeren), neemt de AUC van de actieve metaboliet ongeveer 2 maal toe, maar het is niet nodig om de dosering van het antivirale middel aan te passen.

Verkoopvoorwaarden

Opslagcondities

Het geneesmiddel moet buiten het bereik van kinderen worden gehouden.

Capsules bewaren bij een normale vochtigheid, bij een temperatuur niet hoger dan 25 graden.

Poeder voor suspensie wordt bewaard bij een temperatuur van 15 tot 25 graden.

Al bereide suspensie kan worden bewaard op een donkere plaats bij een temperatuur van 2 tot 8 graden (17 dagen) of van 15 tot 25 graden (10 dagen).

Houdbaarheid

5 jaar voor capsules, 2 jaar voor poeder, 10 tot 17 dagen voor bereide suspensie.

Speciale instructies

Bij kinderen en adolescenten die griep hebben en Tamiflu gebruiken, zijn er gevallen van toevallen en delier geweest. Er werd echter geen directe relatie tussen psychoneurotische stoornissen en inname van geneesmiddelen gevonden (de resultaten van drie onafhankelijke grootschalige epidemiologische onderzoeken). Deze symptomen manifesteerden zich bij kinderen die dit geneesmiddel niet gebruikten.

Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie wordt aanbevolen om de dagelijkse dosering aan te passen, na overleg met een specialist.

De werkzaamheid en veiligheid van het gebruik van het middel bij immuungecompromitteerde personen is niet vastgesteld.

Het gebruik van Tamiflu vervangt niet het jaarlijkse griepvaccin. Het medicijn beschermt alleen tegen de ziekte op het moment van toelating.

Het is niet bekend hoe effectief het medicijn tegen andere ziekten is (behalve voor influenzavirussen A en B).

Analogons van Tamiflu

Structurele analogen voor het medicijn bestaan ​​op dit moment niet. Dichtbij, maar enigszins minder efficiënt, zijn de analogen van Relenz, Floustol, Oseltamivir en Arbidol niet voldoende bestudeerd.

Tijdens zwangerschap en borstvoeding

Tijdens een onderzoek met dieren zoogdieren bleek oseltamivir over te gaan in de moedermelk. Het actieve ingrediënt en zijn actieve metaboliet werden gevonden in vrouwen die borstvoeding gaven in subtherapeutische concentraties. Voordat u het geneesmiddel gebruikt tijdens de borstvoeding dient u een specialist te raadplegen.

Zwangere vrouwen kunnen het geneesmiddel innemen na beoordeling van de verhouding van schade aan de foetus / voordeel voor de moeder (na raadpleging van een arts).

Beoordelingen van Tamiflu

Over het medicijn reageren meestal goed:

  • "... chique koude pillen";
  • "... je drinkt en niet meer ziek";
  • "... toen ik ziek werd, begon ik mijn man en kinderen te geven - ze herstelden in 3 dagen."

Van de bijwerkingen klagen meestal over misselijkheid en dunne stoelgang (vooral bij kinderen).

Beoordelingen van Tamiflu voor kinderen zijn goed. Sommigen drinken een medicijn weg voor profylaxe voordat ze een kind naar school of naar de kleuterschool sturen.

Prijs Tamiflu waar te kopen

De kosten van 10 capsules van de dosering van 75 mg zijn ongeveer 1200 roebel.

Prijs Tamiflu in apotheken in poedervorm voor de bereiding van suspensies - 1198 roebel per fles van 30 gram.

Tamiflu

Vandaag te koop

Vorm, samenstelling en verpakking vrijgeven

Harde gelatinecapsules, maat nr. 4, lichaam en dop lichtgeel, ondoorzichtig; met de inscriptie "ROCHE" (op de zaak) en "30 mg" (op de dop) in lichtblauw; de inhoud van de capsules is wit tot geelachtig wit poeder.

Hulpstoffen: gepregelatiniseerd zetmeel, Povidon K30, croscarmellosenatrium, talk, natriumstearylfumaraat.

De samenstelling van de capsulewand: gelatine, ijzerkleurstof rood oxide (E172), ijzerkleurstof geel oxide (E172), titaandioxide (E171).
De samenstelling van de inkt voor het bedrukken van de capsule: ethanol, schellak, butanol, titaniumdioxide (E171), aluminiumlak op basis van indigokarmijn, gedenatureerde ethanol (gemethyleerde alcohol).

10 stks - blisters (1) - verpakt karton.

Harde gelatinecapsules, maat nr. 4, body en kap grijs, ondoorzichtig; met het opschrift "ROCHE" (op de zaak) en "45 mg" (op de dop) in lichtblauw; de inhoud van de capsules is wit tot geelachtig wit poeder.

Hulpstoffen: gepregelatiniseerd zetmeel, Povidon K30, croscarmellosenatrium, talk, natriumstearylfumaraat.

De samenstelling van de capsulewand: gelatine, zwart ijzeroxide (E172), titaniumdioxide (E171).
De samenstelling van de inkt voor het bedrukken van de capsule: ethanol, schellak, butanol, titaniumdioxide (E171), aluminiumlak op basis van indigokarmijn, gedenatureerde ethanol (gemethyleerde alcohol).

10 stks - blisters (1) - verpakt karton.

Harde gelatinecapsules, maat nr. 2, ondoorzichtig, grijze romp, lichtgele dop; met de inscriptie "ROCHE" (op de zaak) en "75 mg" (op de dop) in lichtblauw; de inhoud van de capsules is wit tot geelachtig wit poeder.

Hulpstoffen: gepregelatiniseerd zetmeel, Povidon K30, croscarmellosenatrium, talk, natriumstearylfumaraat.

De samenstelling van het capsulelichaam: gelatine, zwart ijzeroxide (E172), titaniumdioxide (E171).
De samenstelling van de capsulekap: gelatine, rood ijzeroxide (E172), ijzerkleurstof geel oxide (E172), titaniumdioxide (E171).
De samenstelling van de inkt voor het bedrukken van de capsule: ethanol, schellak, butanol, titaniumdioxide (E171), aluminiumlak op basis van indigokarmijn, gedenatureerde ethanol (gemethyleerde alcohol).

10 stks - blisters (1) - verpakt karton.

Poeder voor de bereiding van suspensies voor orale toediening van witte tot lichtgele kleur, fijnkorrelig, met een fruitige geur; klonteren is toegestaan; na reconstitutie vormt het een ondoorzichtige suspensie van wit tot lichtgeel.

Hulpstoffen: sorbitol, titaniumdioxide, natriumbenzoaat, xanthaangom, natriumdihydrocitraat, natriumsaccharinaat, Permasil 11900-31 smaakstof Tutti Frutti.

* bereide suspensie bevat oseltamivir 12 mg / ml

30 g - flessen lichtbeschermend glas (1) compleet met plastic adapter, plastic doseerspuit en maatbeker - verpakt karton.

Clinico-farmacologische groep

Farmacologische werking

Antiviraal medicijn. Oseltamivirfosfaat is een prodrug, zijn actieve metaboliet, oseltamivircarboxylaat (OK) efficiënte en selectieve remmer van influenza virus type neuraminidase A en B - het enzym dat het proces van afgifte van nieuw gevormde virusdeeltjes uit de geïnfecteerde cellen en de penetratie in de cellen van het luchtwegepitheel en verdere verspreiding in het lichaam.

Het remt de groei van het influenzavirus in vitro en remt de replicatie van het virus en zijn pathogeniteit in vivo, vermindert de secretie van influenza A- en B-virussen uit het lichaam. Studies van klinische isolaten van het influenzavirus hebben aangetoond dat de concentratie OC noodzakelijk om neuraminidase met 50% te remmen (IC50) is 0,1 - 1,3 nM voor influenza A-virus en 2,6 nM voor influenza B-virus. Volgens gepubliceerde studies zijn de mediaan-IC-waarden50 voor influenza B-virus is iets hoger en is 8.5 nM.

De klinische werkzaamheid van Tamiflu® is aangetoond in onderzoeken naar experimentele influenza bij mensen en in fase III-onderzoeken naar influenza-infectie die is ontstaan ​​onder natuurlijke omstandigheden. In uitgevoerde onderzoeken had Tamiflu ® geen invloed op de vorming van antilichamen tegen influenza, inclusief de productie van antilichamen als reactie op de toediening van een geïnactiveerd griepvaccin.

Natuurlijke influenza-infectiestudies

In klinische fase III-onderzoeken die op het noordelijk halfrond werden uitgevoerd in 1997-1998 tijdens een seizoengebonden influenza-infectie, begonnen de patiënten Tamiflu ® te krijgen, niet later dan 40 uur na de eerste symptomen van influenza-infectie. 97% van de patiënten was geïnfecteerd met influenza A-virus en 3% van de patiënten met het influenza B-virus Tamiflu® verkort significant de periode van klinische manifestaties van influenza-infectie (gedurende 32 uur). Bij patiënten met een bevestigde diagnose van influenza die Tamiflu ® namen, was de ernst van de ziekte, uitgedrukt als het oppervlak onder de curve voor de cumulatieve symptoomindex, 38% minder vergeleken met patiënten die placebo kregen. Bovendien verminderde Tamiflu ® bij jonge patiënten zonder comorbiditeit het voorkomen van complicaties van influenza met behulp van antibiotica (bronchitis, pneumonie, sinusitis, otitis media) met ongeveer 50%. In deze Fase III klinische studies werd duidelijk bewijs gevonden van de werkzaamheid van het geneesmiddel in relatie tot secundaire werkzaamheidcriteria die verband houden met antivirale activiteit: Tamiflu® veroorzaakte zowel een verkorting van de uitscheidingstijd van het virus als een afname van het gebied onder de curve "virale time-titer".

De gegevens die werden verkregen in een onderzoek naar de behandeling van Tamiflu ® bij patiënten van middelbare en oude leeftijd tonen aan dat het gebruik van Tamiflu ® in een dosis van 75 mg 2 maal / dag gedurende 5 dagen gepaard ging met een klinisch significante afname in de mediaan van de periode van klinische manifestaties van influenza - infectie, vergelijkbaar met die bij volwassen patiënten. jonger, echter, verschillen bereikten geen statistische significantie. In een ander onderzoek kregen patiënten met influenza ouder dan 13 jaar met gelijktijdige chronische aandoeningen van het cardiovasculaire en / of respiratoire systeem Tamiflu® in hetzelfde doseringsregime of placebo. Er waren geen verschillen in de mediaan van de periode vóór de vermindering van de klinische manifestaties van influenza-infectie in de Tamiflu®- en placebogroepen, maar de periode van temperatuurstijging bij het gebruik van Tamiflu® was ongeveer 1 dag korter. Het aantal patiënten dat het virus op dagen 2 en 4 vrijliet, werd aanzienlijk minder. Het veiligheidsprofiel van Tamiflu ® bij risicopatiënten verschilde niet van dat in de algemene populatie van volwassen patiënten.

Behandeling van griep bij kinderen

Kinderen van 1-12 jaar (gemiddelde leeftijd 5,3 jaar) met koorts (≥37,8 ° C) en een van de symptomen van het ademhalingssysteem (hoest of rhinitis) tijdens de circulatie van het influenzavirus bij de bevolking, hadden een dubbelblinde placebo gecontroleerde studie. 67% van de patiënten was geïnfecteerd met het influenza A-virus en 33% van de patiënten met het influenza B. Het medicijn Tamiflu® (indien ingenomen niet later dan 48 uur na de eerste symptomen van een influenza-infectie) verminderde de duur van de ziekte aanzienlijk (met 35,8 uur) in vergelijking met placebo. De duur van de ziekte werd gedefinieerd als de tijd om te stoppen met hoesten, verstopte neus, verdwijning van koorts en terugkeer naar normale activiteit. In de groep kinderen die Tamiflu ® kregen, daalde de incidentie van acute otitis media met 40% in vergelijking met de placebogroep. Herstel en terugkeer naar normale activiteit trad bijna 2 dagen eerder op bij kinderen die Tamiflu ® kregen, in vergelijking met de placebogroep.

Een ander onderzoek betrof kinderen van 6-12 jaar die lijden aan bronchiale astma; 53,6% van de patiënten had serologisch en / of in een kweek serologische influenza-infectie. De mediane duur van de ziekte in de groep met Tamiflu® behandelde patiënten nam niet significant af. Maar in de laatste 6 dagen van Tamiflu®-therapie was het geforceerde expiratoire volume in 1 seconde (FEV1) steeg met 10,8% vergeleken met 4,7% bij patiënten die placebo kregen (p = 0,0148).

Preventie van influenza bij volwassenen en adolescenten

De profylactische werkzaamheid van Tamiflu ® bij natuurlijke influenza-infecties A en B is bewezen in 3 afzonderlijke fase III klinische onderzoeken.

In een Fase III-onderzoek begonnen volwassenen en adolescenten die in contact waren geweest met een ziek familielid Tamiflu® gedurende twee dagen na het begin van griepverschijnselen in familieleden in te nemen en dit duurde 7 dagen, wat de incidentie van influenza bij contacten aanzienlijk verminderde. 92%.

In een dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek bij niet-gevaccineerde en over het algemeen gezonde volwassenen van 18-65 jaar, verminderde Tamiflu® tijdens de griepepidemie de incidentie van influenza (met 76%) significant. De deelnemers aan deze studie namen het medicijn 42 dagen in beslag.

In een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek van oudere en seniele patiënten in verpleeghuizen, waarvan 80% vóór het seizoen van de studie werd gevaccineerd, verminderde Tamiflu® de incidentie van influenza met 92% aanzienlijk. In dezelfde studie verminderde Tamiflu ® significant (met 86%) de incidentie van complicaties van de griep: bronchitis, pneumonie, sinusitis. De deelnemers aan deze studie namen het medicijn 42 dagen in beslag.

In alle drie klinische onderzoeken werd ongeveer 1% van de patiënten ziek met Tamiflu®-griep.

In deze klinische onderzoeken verminderde Tamiflu® ook de frequentie van virusafgifte aanzienlijk en verhinderde het de overdracht van het virus van het ene familielid naar het andere.

Preventie van influenza bij kinderen

De profylactische werkzaamheid van Tamiflu® bij een natuurlijke influenza-infectie werd aangetoond in een onderzoek bij kinderen van 1 tot 12 jaar na contact met een ziek familielid of iemand uit een permanente omgeving. De primaire parameter voor de werkzaamheid in dit onderzoek was de frequentie van door laboratoriumonderzoek bevestigde influenza-infecties. In een onderzoek bij kinderen die Tamiflu (poeder voor suspensie voor orale toediening) ontvingen in een dosis van 30-75 mg 1 keer / dag gedurende 10 dagen en het virus aanvankelijk niet liet vrijkomen, daalde de frequentie van door het laboratorium bevestigde influenza tot 4% (2/47 ) vergeleken met 21% (15/70) in de placebogroep.

Wanneer Tamiflu werd gebruikt voor profylactische postexposure (7 dagen), preventie van contact in de familie (10 dagen) en seizoenpreventie (42 dagen), waren er geen gevallen van resistentie tegen geneesmiddelen.

Het risico op geneesmiddelresistentie bij gebruik voor de behandeling van influenza is uitgebreid bestudeerd. Volgens alle door Roche gesponsorde klinische onderzoeken naar de behandeling van influenza-infectie bij het gebruik van Tamiflu ® bij volwassen patiënten / adolescenten, werd resistentie tegen oseltamivir gevonden in 0,32% van de gevallen (4/1245) met behulp van fenotypering en 0,4% van de gevallen (5/1245) met behulp van fenotypering. en genotypering, en bij kinderen van 1 jaar tot 12 jaar in respectievelijk 4,1% (19/464) en 5,4% (25/464) van de gevallen. Alle patiënten hadden een tijdelijk rijtuig met een OK-resistent virus. Dit had geen invloed op de eliminatie van het virus en veroorzaakte geen verslechtering van de klinische toestand.

Verschillende verschillende subtypespecifieke mutaties van de neuraminidase-virussen werden gevonden in in vitro studies of in de literatuur. De mate van desensibilisatie hing af van het type mutatie, dus met de mutatie van I222V in N1 nam de gevoeligheid met 2 keer af en met R292K in N2 - met 30.000 keer. Er werden geen mutaties gedetecteerd die de gevoeligheid van het neuraminidase influenza B-virus in vitro verminderen.

Bij patiënten die werden behandeld met oseltamivir, geregistreerde neuraminidase N1-mutaties (inclusief H5N1-virussen), leidend tot resistentie / verminderde gevoeligheid voor TC, waren H274Y, N294S (1 geval), E119V (1 geval), R292K (1 geval) en neuraminidase-mutaties N2 - N294S (1 geval) en SASG245-248del (1 geval). In één geval werd de G402S-mutatie van het influenza B-virus gedetecteerd, resulterend in een 4-voudige afname in gevoeligheid en in één geval de D198N-mutatie met een 10-voudige afname in gevoeligheid bij een kind met immunodeficiëntie.

Virussen met een resistent neuraminidase genotype verschillen in verschillende mate in resistentie van de natuurlijke stam. Virussen met een mutatie van R292K in N2 bij dieren (muizen en fretten) zijn veel meer infectieus, pathogeen en besmettelijk dan virussen met E119V-mutatie in N2 en D198N in B en verschillen enigszins van de wildtype stam. Virussen met de H274Y-mutatie in N1 en N294S in N2 nemen een tussenpositie in.

Bij patiënten die geen oseltamivir kregen, werden mutaties van het A / H1N1-influenzavirus aangetroffen in natuurlijke omstandigheden, die in vitro een verminderde gevoeligheid voor het geneesmiddel hadden. De mate van afname in gevoeligheid voor oseltamivir en de frequentie van het optreden van dergelijke virussen kan variëren afhankelijk van het seizoen en de regio.

De resultaten van preklinische studies

Preklinische gegevens verkregen op basis van standaardonderzoeken naar het onderzoek naar farmacologische veiligheid, genotoxiciteit en chronische toxiciteit duiden niet op een bijzonder gevaar voor de mens.

Carcinogeniteit: de resultaten van drie onderzoeken naar de detectie van carcinogeen potentieel (twee 2-jarige studies bij ratten en muizen voor oseltamivir en een 6-maanden durende studie met transgene Tg: AC-muizen voor een actieve metaboliet) waren negatief.

Mutageniciteit: standaard genotoxische tests voor oseltamivir en de actieve metaboliet waren negatief.

Effect op de vruchtbaarheid: oseltamivir in een dosis van 1500 mg / kg / dag had geen invloed op de generatieve functie bij mannetjes en vrouwtjes van ratten.

Teratogeniteit: in onderzoeken naar de teratogeniciteit van oseltamivir bij een dosis tot 1500 mg / kg / dag (bij ratten) en tot 500 mg / kg / dag (bij konijnen) werd geen effect op de embryo-foetale ontwikkeling gedetecteerd. Bij onderzoeken naar de prenatale en postnatale ontwikkelingsperiode bij ratten met de introductie van oseltamivir in een dosis van 1500 mg / kg / dag werd een toename van de duur van de bevalling waargenomen: de veiligheidslimiet tussen de blootstelling voor mensen en de maximale niet-effectdosis bij ratten (500 mg / kg / dag) voor oseltamivir is 480 keer hoger en voor zijn actieve metaboliet 44 keer. Blootstelling aan de foetus was 15-20% van die van de moeder.

Overig: oseltamivir en de actieve metaboliet penetreren de melk van zogende ratten.

Ongeveer 50% van de geteste cavia's met de introductie van de werkzame stof oseltamivir in maximale doses ondervond huidsensibilisatie in de vorm van erytheem. Ook onthulde een omkeerbare oogirritatie bij konijnen.

Terwijl oseltamivirfosfaat in zeer hoge enkelvoudige orale doses (657 mg / kg en hoger) geen invloed had op volwassen ratten, hadden deze doses een toxisch effect op onvolgroeide 7 dagen oude rattenjongen, inclusief leidde tot de dood van dieren. Er werden geen ongunstige effecten waargenomen bij chronische toediening in een dosis van 500 mg / kg / dag van 7 tot 21 dagen na de kraamtijd.

farmacokinetiek

Oseltamivir-fosfaat wordt gemakkelijk geabsorbeerd uit het maagdarmkanaal en wordt sterk omgezet in een actieve metaboliet door de werking van lever- en darmesterasen. De concentratie van de actieve metaboliet in plasma wordt binnen 30 minuten bepaald, de tijd om C te bereikenmax is 2-3 uur en meer dan 20 maal de concentratie van de prodrug. Ten minste 75% van de ingenomen dosis komt in de vorm van de actieve metaboliet in de systemische circulatie, minder dan 5% in de vorm van het oorspronkelijke medicijn. Plasmaconcentraties van zowel prodrugs als de actieve metaboliet zijn evenredig met de dosis en zijn niet afhankelijk van voedselinname.

Vss actieve metaboliet - 23 l.

Volgens dierstudies werd na inname van oseltamivirfosfaat de actieve metaboliet aangetroffen in alle belangrijke aandachtsgebieden van infectie (longen, bronchiën, nasale mucosa, middenoor en luchtpijp) in concentraties die antiviraal effect hebben.

De metabolietbinding aan plasma-eiwitten is 3%. De binding van prodrugs aan plasmaproteïnen is 42%, wat niet voldoende is om significante geneesmiddelinteracties te veroorzaken.

Oseltamivir-fosfaat wordt sterk omgezet in een actieve metaboliet door de werking van esterasen, die voornamelijk in de lever voorkomen. Noch oseltamivir-fosfaat, noch de actieve metaboliet zijn substraten of remmers van cytochroom P450 isoenzymen.

Uitscheiden (> 90%) als een actieve metaboliet voornamelijk door de nieren. De actieve metaboliet wordt niet verder getransformeerd en wordt uitgescheiden door de nieren (> 99%) door glomerulaire filtratie en tubulaire secretie. Nierklaring (18,8 l / uur) overschrijdt de glomerulaire filtratiesnelheid (7,5 l / uur), wat erop wijst dat het geneesmiddel ook wordt uitgescheiden door tubulaire secretie. Minder dan 20% van het toegediende geneesmiddel wordt via de darmen uitgescheiden. T1/2 actieve metaboliet is 6-10 uur

Farmacokinetiek in speciale klinische situaties

Patiënten met nierschade

Bij gebruik van Tamiflu ® (100 mg 2 maal / dag gedurende 5 dagen) bij patiënten met variërende nierschade, is de AUC omgekeerd evenredig met een afname van de nierfunctie.

Treatment. Patiënten met QC die meer dan 30 ml / min nodig hebben, hoeven de dosis niet aan te passen. Bij patiënten met CK van 10 tot 30 ml / min moet de dosis Tamiflu® gedurende 5 dagen worden verlaagd naar 75 mg 1 maal / dag. Aanbevelingen voor dosering bij patiënten met permanente hemodialyse of chronische peritoneale dialyse over terminaal chronisch nierfalen en voor patiënten met CC ≤ 10 ml / min.

Preventie. Patiënten met QC die meer dan 30 ml / min nodig hebben, hoeven de dosis niet aan te passen. Bij patiënten met CC van 10 tot 30 ml / min wordt aanbevolen de dosis Tamiflu® te verlagen tot 75 mg om de dag; of capsules 30 mg per dag of 30 mg suspensie per dag. Aanbevelingen voor dosering bij patiënten met permanente hemodialyse of chronische peritoneale dialyse over terminaal chronisch nierfalen en voor patiënten met CC ≤ 10 ml / min.

Patiënten met leverschade

Gegevens die in vitro en in dierstudies werden verkregen over de afwezigheid van een significante toename van de AUC van oseltamivirfosfaat bij milde en matig gestoorde leverfunctie werden bevestigd in klinische studies. De veiligheid en farmacokinetiek van oseltamivirfosfaat bij patiënten met ernstig verminderde leverfunctie zijn niet onderzocht.

Oudere en seniele patiënten

Bij patiënten van oudere en seniele leeftijd (65-78 jaar) is de blootstelling van de actieve metaboliet in de evenwichtstoestand 25-35% hoger dan bij jongere patiënten bij het voorschrijven van vergelijkbare doses Tamiflu®. T1/2 geneesmiddel bij patiënten van ouderen en seniele leeftijd was niet significant verschillend van dat bij jongere patiënten. Gezien de gegevens over de blootstelling van het geneesmiddel en de tolerantie ervan bij oudere en seniele patiënten, is dosisaanpassing niet vereist voor de behandeling en preventie van griep.

De farmacokinetiek van Tamiflu® werd bestudeerd bij kinderen van 1 tot 16 jaar oud in een farmacokinetisch onderzoek met een enkele dosis van het geneesmiddel en in een klinisch onderzoek naar het herhaald gebruik van het geneesmiddel bij een klein aantal kinderen in de leeftijd van 3-12 jaar. Bij jonge kinderen treedt de eliminatie van de prodrug en de actieve metaboliet sneller op dan bij volwassenen, wat leidt tot een lagere AUC ten opzichte van een specifieke dosis. Gebruik van het geneesmiddel in een dosis van 2 mg / kg geeft dezelfde AUC van oseltamivir carboxylaat, die wordt bereikt bij volwassenen na een enkele dosis van een capsule met 75 mg van het geneesmiddel (wat overeenkomt met ongeveer 1 mg / kg). De farmacokinetiek van oseltamivir bij kinderen ouder dan 12 jaar is dezelfde als bij volwassenen.

Indicaties voor gebruik van het medicijn

- behandeling van griep bij volwassenen en kinderen vanaf 1 jaar;

- preventie van griep bij volwassenen en adolescenten ouder dan 12 jaar die in groepen zitten met een verhoogd risico op infectie met het virus (in militaire eenheden en grote productieteams, bij verzwakte patiënten);

- grieppreventie bij kinderen ouder dan 1 jaar.

Doseringsregime

Het medicijn wordt oraal ingenomen, bij de maaltijd of ongeacht de maaltijd. Verdraagzaamheid van het geneesmiddel kan worden verbeterd als het wordt ingenomen tijdens de maaltijd.

Volwassenen, tieners of kinderen die een capsule niet kunnen slikken, kunnen ook Tamiflu®-behandeling in de vorm van een poeder voor de bereiding van een orale suspensie krijgen.

In gevallen waarin Tamiflu® in poedervorm niet beschikbaar is voor orale suspensie of als er tekenen zijn van verouderingscapsules, moet u de capsule openen en de inhoud ervan in een kleine hoeveelheid (maximaal 1 theelepel) van een geschikt gezoete voedingsproduct (chocoladesiroop met normale of suikervrije suiker, honing, lichtbruine suiker of tafelsuiker, opgelost in water, zoet dessert, gezoete gecondenseerde melk, appelmoes of yoghurt) om de bittere smaak te verbergen. Het mengsel moet grondig worden gemengd en aan de patiënt als geheel worden gegeven. Slik het mengsel onmiddellijk na de bereiding door.

Standaard doseringsregime

Het medicijn moet worden gestart uiterlijk 2 dagen na het begin van griepsymptomen.

Volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder worden elk 75 mg (1 capsule 75 mg of 1 capsule 30 mg + 1 capsule 45 mg of suspensie) 2 maal / dag gedurende 5 dagen voorgeschreven. Een verhoging van de dosis van meer dan 150 mg / dag verhoogt het effect niet.

Kinderen van 8 jaar of ouder of met een lichaamsgewicht van meer dan 40 kg die capsules kunnen doorslikken, kunnen Tamiflu ® ook in de vorm van 75 mg capsules (1 capsule 75 mg of 1 capsule 30 mg + 1 capsule 45 mg) 2 maal toegediend krijgen per dag

Kinderen van 1 jaar en ouder aanbevolen poeder voor suspensie voor orale toediening of capsules van 30 mg en 45 mg (voor kinderen ouder dan 2 jaar).

Het aanbevolen doseringsschema van Tamiflu ® in de vorm van capsules van 30 mg en 35 mg of van een ectemporaal bereide suspensie is weergegeven in de tabel.

TAMIFLU

Harde gelatinecapsules, maat №2, lichaam grijs, ondoorzichtig, pet lichtgeel, ondoorzichtig; met de inscriptie "ROCHE" (op de zaak) en "75 mg" (op de dop) in lichtblauw; de inhoud van de capsules is wit tot geelachtig wit poeder.

Hulpstoffen: gepregelatiniseerd zetmeel, Povidon K30, croscarmellosenatrium, talk, natriumstearylfumaraat.

De samenstelling van de capsuleomhulling: case - gelatine, ijzerkleurzwart oxide (E172), titaandioxide (E171); dop - gelatine, rood ijzeroxide (E172), geel ijzeroxide (E172), titaniumdioxide (E171).
De samenstelling van de inkt voor het bedrukken van de capsule: ethanol, schellak, butanol, titaniumdioxide (E171), aluminiumlak op basis van indigokarmijn, gedenatureerde ethanol (gemethyleerde alcohol).

10 stks - blisters (1) - verpakt karton.

Opmerking: na 5 jaar opslag van het geneesmiddel kunnen er tekenen zijn van verouderingscapsules, die kunnen leiden tot hun verhoogde fragiliteit of andere fysieke stoornissen die de werkzaamheid of veiligheid van het geneesmiddel niet beïnvloeden.

Antiviraal medicijn. Oseltamivir fosfaat is een prodrug, de actieve metaboliet (oseltamivir carboxylaat, OK) is een effectieve en selectieve remmer van neuraminidase influenza A en B virussen - een enzym dat het proces van vrijgeven van nieuw gevormde virusdeeltjes uit geïnfecteerde cellen katalyseert, hun penetratie in de epitheelcellen van de luchtwegen en verder verspreidt virus in het lichaam.

Het remt de groei van het influenzavirus in vitro en remt de replicatie van het virus en zijn pathogeniteit in vivo, vermindert de secretie van influenza A- en B-virussen uit het lichaam. OK concentratie vereist om neuraminidase met 50% te remmen (IC50) is 0,1-1,3 nM voor influenza A-virus en 2,6 nM voor influenza B-virus Median IC-waarden50 voor influenza B-virus is iets hoger en is 8.5 nM.

In uitgevoerde onderzoeken had Tamiflu geen invloed op de vorming van anti-influenza-antilichamen, incl. over antilichaamproductie als reactie op de introductie van geïnactiveerd griepvaccin.

Natuurlijke influenza-infectiestudies

In klinische onderzoeken die werden uitgevoerd tijdens een seizoensgebonden influenza-infectie, begonnen de patiënten Tamiflu te krijgen uiterlijk 40 uur na de eerste symptomen van influenza-infectie. 97% van de patiënten was geïnfecteerd met influenza A-virus en 3% van de patiënten met het influenza B-virus Tamiflu verkort significant de periode van klinische manifestaties van influenza-infectie (gedurende 32 uur). Bij patiënten met een bevestigde diagnose van influenza die Tamiflu namen, was de ernst van de ziekte, uitgedrukt als het oppervlak onder de curve voor de cumulatieve symptoomindex, 38% minder vergeleken met patiënten die een placebo kregen. Bovendien verlaagde Tamiflu bij jonge patiënten zonder bijkomende ziekten de incidentie van complicaties van influenza met behulp van antibiotica (bronchitis, pneumonie, sinusitis, otitis media) met ongeveer 50%. Duidelijk bewijs van de werkzaamheid van het geneesmiddel met betrekking tot secundaire werkzaamheidscriteria gerelateerd aan antivirale activiteit werd verkregen: Tamiflu veroorzaakte zowel een verkorting van de virustijd van het virus als een afname in het gebied onder de "virale tijd-titer" -kromme.

De gegevens die zijn verkregen in een onderzoek naar de behandeling van Tamiflu bij patiënten van oude en oude leeftijd, tonen aan dat het gebruik van Tamiflu in een dosis van 75 mg 2 maal / dag gedurende 5 dagen gepaard ging met een klinisch significante afname in de mediaan van de periode van klinische manifestaties van influenza-infectie, vergelijkbaar met die van volwassen patiënten. leeftijd, maar de verschillen bereikten geen statistische significantie. In een ander onderzoek ontvingen patiënten met influenza ouder dan 13 jaar met bijkomende chronische aandoeningen van het cardiovasculaire en / of respiratoire systeem Tamiflu onder hetzelfde doseringsregime of placebo. Er waren geen verschillen in de mediaan van de periode vóór de vermindering van de klinische manifestaties van influenza-infectie in de Tamiflu- en placebogroepen, maar de temperatuurstijgingperiode bij het nemen van Tamiflu daalde met ongeveer 1 dag. Het aantal patiënten dat het virus op de 2e en 4e dag vrijliet, werd aanzienlijk minder. Het veiligheidsprofiel van Tamiflu bij risicopatiënten verschilde niet van dat in de algemene populatie van volwassen patiënten.

Behandeling van griep bij kinderen

Kinderen van 1-12 jaar (gemiddelde leeftijd 5,3 jaar) met koorts (≥37,8 ° C) en een van de symptomen van het ademhalingssysteem (hoest of rhinitis) tijdens de circulatie van het influenzavirus bij de bevolking, hadden een dubbelblinde placebo gecontroleerde studie. 67% van de patiënten was geïnfecteerd met het influenza A-virus en 33% van de patiënten met het influenza B. Het medicijn Tamiflu (indien ingenomen niet later dan 48 uur na de eerste symptomen van een influenza-infectie) verschafte de duur van de ziekte significant (met 35,8 uur) in vergelijking met placebo. De duur van de ziekte werd gedefinieerd als de tijd om te stoppen met hoesten, verstopte neus, verdwijning van koorts en terugkeer naar normale activiteit. In de groep kinderen die Tamiflu kregen, was de incidentie van acute otitis media met 40% verminderd in vergelijking met de placebogroep. Herstel en terugkeer naar normale activiteit trad bijna 2 dagen eerder op bij kinderen die Tamiflu kregen in vergelijking met de placebogroep.

Een ander onderzoek betrof kinderen van 6-12 jaar die lijden aan bronchiale astma; 53,6% van de patiënten had serologisch en / of in een kweek serologische influenza-infectie. De mediane duur van de ziekte in de groep met Tamiflu behandelde patiënten nam niet significant af. Maar in de laatste 6 dagen van Tamiflu-therapie was het geforceerde expiratoire volume in 1 seconde (FEV1) steeg met 10,8% vergeleken met 4,7% bij patiënten die placebo kregen (p = 0,0148).

Preventie van influenza bij volwassenen en adolescenten

De profylactische werkzaamheid van Tamiflu bij natuurlijke influenza-infecties A en B is bewezen in 3 afzonderlijke fase III klinische onderzoeken. Ongeveer 1% van de patiënten werd ziek met het krijgen van Tamiflu-griep Tamiflu verminderde ook significant de frequentie van virusexcretie uit de luchtwegen en voorkwam de overdracht van het virus van het ene familielid naar het andere.

Volwassenen en adolescenten die in contact waren met een ziek familielid begonnen Tamiflu binnen twee dagen na het begin van griepsymptomen in familieleden in te nemen en gingen 7 dagen door, wat de incidentie van griepgevallen aanzienlijk verminderde door 92% contact te leggen met mensen.

Bij niet-gevaccineerde en over het algemeen gezonde volwassenen in de leeftijd van 18-65 jaar, verminderde Tamiflu tijdens een griepepidemie de incidentie van influenza significant (met 76%). Patiënten slikten het medicijn 42 dagen lang.

Ouderen en bejaarden die in verpleeghuizen waren, waarvan 80% vóór het seizoen dat de studie werd uitgevoerd, hadden ingeënt, verminderden Tamiflu significant met 92%. In dezelfde studie verminderde Tamiflu significant (met 86%) de frequentie van griepcomplicaties: bronchitis, pneumonie, sinusitis. Patiënten slikten het medicijn 42 dagen lang.

Preventie van influenza bij kinderen

De profylactische werkzaamheid van Tamiflu bij een natuurlijke influenza-infectie is aangetoond in een onderzoek onder kinderen van 1 tot 12 jaar na contact met een ziek familielid of iemand uit een permanente omgeving. De belangrijkste parameter voor de werkzaamheid was de frequentie van door laboratoriumonderzoek bevestigde influenza-infecties. Bij kinderen die Tamiflu / poeder kregen om een ​​suspensie voor orale toediening / in een dosis van 30 tot 75 mg 1 keer / dag gedurende 10 dagen te bereiden en het virus aanvankelijk niet liet vrijkomen, daalde de frequentie van door het laboratorium bevestigde influenza tot 4% (2/47) vergeleken met 21% (15/70) in de placebogroep.

Preventie van influenza bij immuungecompromiteerde personen

Bij immuungecompromitteerde personen met seizoensinfluenzabesmetting en bij afwezigheid van virusafgifte, verminderde het profylactische gebruik van Tamiflu aanvankelijk de frequentie van door het laboratorium bevestigde influenza-infectie, vergezeld van klinische symptomen, tot 0,4% (1/232) vergeleken met 3% (7/231) placebogroep. Door laboratoriumtests bevestigde influenza-infectie, vergezeld van klinische symptomen, werd gediagnosticeerd bij een orale temperatuur van meer dan 37,2 ° C, hoest en / of acute rhinitis (allemaal geregistreerd op dezelfde dag tijdens het gebruik van het geneesmiddel / placebo), evenals een positief resultaat transcriptase polymerasekettingreactie voor RNA van influenzavirus.

Het risico op influenzavirussen met verminderde gevoeligheid of resistentie tegen het geneesmiddel werd bestudeerd in klinische onderzoeken die werden gesponsord door Roche. Bij alle patiënten met OK-resistent virus had de drager een tijdelijk karakter, had het geen invloed op de eliminatie van het virus en veroorzaakte geen verslechtering van de klinische toestand.